【精彩回顾】化妆品完整版安评难点如何解决？请看专家怎么说

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从2024年5月1日开始，化妆品注册人、备案人应按照《技术导则》的相关要求，提交完整版产品安全评估报告。与简化版相比，完整版安评对产品安全性的评估提升至了一个新高度，这让业内人士不为感到焦头烂额。

为赋能化妆品企业安评实践，推动化妆品安全评估领域发展，1月17日，由广东省科学技术研究会（以下简称“研究会”）主办的广东省化妆品科学技术2023年度峰会分论坛“化妆品安评技术论坛”成功举办。

（论坛现场）

论坛特邀广东省科学院微生物研究所微生物工程研究发展中心主任谢小保、SGS 化妆与清洁护理用品服务中国区首席法规经理李继超、无限极（中国）有限公司工程师李亚杰、广东丸美生物技术股份有限公司研发总监聂艳峰、大昌洋行（上海）有限公司科学仪器部副总经理何羽薇出席圆桌讨论会议，围绕稳定性与相容性测试要点、防腐挑战难点、化妆品货架期等内容开展深入交流。

以下为圆桌论坛实录，现整理分享，以供各单位参考。

问题一：如何开展产品稳定性验证？

何羽薇：化妆品的种类繁多，而且稳定性问题也是千奇百怪，再加上化妆品的货架期要求至少是3年，也有很多的化妆品企业正尝试将产品的货架期延长至5年。如何开展产品的稳定性验证对所有人都是一个很大的难题。要解决这个难题，我们首先需要搞明白化妆品出现各种各样的稳定性问题的原因是什么，知道决定化妆品的根本因素是什么。

现代生物科学的成就在于找到了决定人生命长短的因素：DNA以及抵抗外界恶劣条件对DNA破坏的能力。同理，化妆品的货架期也由化妆品的DNA决定的，而化妆品的DNA就是化妆品的微观结构。即化妆品中各个成分的分子构成及存在的状态。化妆品中各个成分的分子构成和存在状态决定了其混合在一起时的相容性。恶劣环境因素对化妆品中各个成分相容性是有破坏作用的，这些恶劣环境因素包括长期储存过程中温度的波动、生产和搬运、运输过程中的剪切、以及染菌、包装的电荷对化妆品中某些成分破坏。

因此验证稳定性，首先要设计单因素试验，考察常温储存过程中化妆品中各个成分之间的相容性；随后设计破坏性试验，验证化妆品抵抗恶劣环境条件的能力。二、对测试仪器的要求是在不对样品结构有任何破坏的前提下，检测颗粒粒径和浓度。测试过程中不能对样品稀释，也不能进行剪切等的处理。因为破坏性试验得到的结果一定是要在特定的恶劣条件下才会产生，因此，可以根据产品的销售渠道特点，设定测试条件。比如，如果是微商的产品，因为遇到恶劣环境条件的概率比较低，可以适当放宽破坏试验的要求；如果是柜台销售，对长时间的光照试验要求要高；如果是出口产品，出口产品最大的运输特点是需要在海上经历高低温的频繁变化，因此对高低温的破坏试验的要求是最高的。

李继超：化妆品剂型、原料种类众多，这就意味着不太可能用一个方案应对所有产品，所以一个产品或一类产品一个方案较为合适。同时需要企业自行筛选出一些与安全、功效、宣称存在重要关系的参数。在稳定性方案确定之后，需要企业根据现有的测试条件和结论不断迭代、优化稳定性方案。

聂艳峰：实验室的稳定性试验可能更多是测试料体本身的稳定性，因此考虑终产品的稳定性也十分有必要。此外，稳定性在关注感官指标或部分理化指标的同时也需要关注产品功效成分和防腐效能的变化，也可以借助各种仪器进行分析。企业应当建立自己的相关标准体系，使稳定性相容性有据可依，有据可查。同时，也可充分利用行业力量，积极参与团体标准建设。

问题二：稳定性和相容性测评工作的重难点有什么？企业可以采取什么措施？

李继超：法规对化妆品完整版安全评估的测试方法、检测实验室资质、报告模板没有特定要求，企业可以自行选择如何测试。如果涉及投入和产出的成本，企业也需根据自身情况思考自行试验是否合适。

何羽薇：相容性问题分成两类：一是化妆品成分之间的相融性问题，二是产品与包装的相融性问题。包装会影响产品的物理稳定性，以化妆水这类产品为例，化妆水粘度比较低，其稳定性的维持主要依靠电荷，在相容性问题方面，如果塑料包装带负电荷，产品带正电荷，那么产品过一段时间会产生析晶现象，这些问题往往是放了很长一段时间后突然发生的。所以在考察相容性时，化妆品各个成分之间的相容性，以及化妆品各个成分与包装的之间的相容性的问题，是一个必须考虑、不能忽略的问题。特别是流动性比较好的水剂及乳剂产品，强烈建议要求包材厂家提供相关电荷信息。

李亚杰：对于完整版安全评估试验带来的高成本问题，安评人员和法规人员在产品研发或配方设计时要有自己的话语权。如果在配方设计的时候选择有安全浓度的原料，后期就可以豁免一些试验。

聂艳峰：在进行光照、高低温试验等产生的异常变化时，企业需要考虑如何去界定区分产品稳定性和相容性。同时，企业应根据自身情况对重金属、塑化剂等建立标准，判断测试指标、测试维度、测试程度。

问题三：防腐挑战测试有何现实困难？如何应对？

李亚杰：企业的困难点之一可能在于防腐挑战测试方法的选择。现在国内外有很多防腐性能测试方法可以选择，包括ISO 11930、美国USP等方法，国内也有不少相关的团体标准，可以结合自身产品情况去选择合适的方法，都是行之有效的。值得关注的是，药检所在建立的一个有关防腐效能标准参考的是ISO 11930标准编制的。

谢小保：按照国家生物安全法，如果企业打算自己做防腐挑战试验，需要注意以下事项：一、建立微生物实验室要向当地的卫生部门报备，并通过批准；二、完善的实验室测试菌种数据库，可以增加产品、环境等分离菌作为测试菌种，加强实验室管理制度，事故响应和处理机制等。三、微生物来源要正规，可以到国家认可的菌种保藏中心和机构购买，四、建立菌种追踪溯源体系，菌种使用完之后须按照医疗垃圾进行无害化处理。五、为提高实验室安全管理和微生物操作技术水平，邀请第三方检测机构对实验室人员进行技术和安全培训。

目前广泛应用的标准包括USP、EP、ASTM和ISO等标准，也可以使用国内团体标准，方法不应该成为一个问题，企业需合理理解化妆品的相似配方，如可以理解为除色素、香精不同外的相同配方，防腐挑战试验时间比较长，应提前做好产品规划。

防腐挑战试验属于产品研发的一部分，会影响产品质量。因此，即使没有化妆品完整版安评的要求，企业也应对产品进行防腐效能进行测试，防腐挑战试验不应成为化妆品安评的难点。

聂艳峰：微生物污染有两大类，一是生产过程中的污染（一次污染），二是消费者使用过程中造成的污染（二次污染）。一次污染本身应该按照操作规范将一次污染消灭掉，防腐体系更多是用来应对二次污染。欧洲药典、美国药典、PCPC、ISO11930、中国药典等为化妆品企业提供了测试方法的参考，同时企业也要考虑到成本问题。《化妆品安全评价导则》中存在许多豁免情形，其中配方相似是可以豁免的，因此可以总结防腐体系，重点梳理着色剂、香精、活性物等在应用上的相似情形，以此来节省检测费用。

问题四：如何确定化妆品货架期？

何羽薇：影响货架期的因素有三个：一是物理稳定性，包括与包装相容性问题；二是化妆品中成分的化学稳定性问题；三是染菌，轻微的染菌会造成体系电荷的变化从而影响物理稳定性。

确定化妆品货架期，首先要做的是了解化妆品中不同成分的化学稳定性，也就是在不同温度和光照下，是不是有些官能团会被氧化。一般原料厂家会提供这方面的信息，需要在配方的时候对那些已被氧化的成分官能团保护或使用包装来对容易被破坏的官能团保护。

第二是考察常温状态下，化妆品物理稳定性主要是产品各个成分之间的相容性。也就是在常温放置的情况是否会出现分层的问题。如果成分之间有相容性问题，肉眼可见分层的时间会很短。

还有就是需要考察成分与包材之间的相容性问题，因为包装带的电荷比较微量，肉眼可观察问题出现往往需要比较长的时间。最好要求包装供应商提供包材表面电荷的信息，避免与包材的不相溶性造成的物理稳定性问题。借助仪器可以大大缩短观察的时间。

最后就是考察在恶劣环境条件下，化妆品的微观结构的是否会有变化和在恶劣环境条件下化妆品微观结构的变化是不是在回到正常储存条件后可以快速恢复。

因此货架期的确定首先考察相容性问题（是不是有团聚和分层），而是考察抵抗恶劣环境条件的能力，如果上述考察都没有问题，那物理稳定性就是水桶的长板，短板则是细菌的影响。最终决定化妆品货架的因素应该由细菌的挑战试验来决定。

还想补充解释的是，还存在热力学第二定律，是所有物质都一定存在从有序到无序的过程。我们看到一滴墨汁滴到一杯清水中后，最终的结果一定是一杯清水中都均匀分散了墨滴。

为什么墨滴不沉淀，那是因为墨滴颗粒足够小具有足够的表面能，以抵抗水分子的排斥力。墨滴和水分子排斥力之间达成一个平衡。且墨滴粒径的大小正好是重力、浮力和分子运动摩擦力达到一个平衡。所以纳米级的墨滴分散体系就是一个热力学稳定体系。而且这个稳定体系的前提是具有高能量的墨滴颗粒之间不能有团聚。因为能量还有另外一个规律，就是一定是高能量往低能量流动。就是我们看到的水，一定是从高处往低处流一样。颗粒能量的流动是通过颗粒的团聚来实现的。颗粒通过自身的团聚降低表面能达到一个稳定平衡的状态。乳化的过程是一个逆向的过程，为颗粒提供了能量，是在颗粒表面建造一个保护层，让其具有比较高的能力抵抗溶剂分子的排斥且自身也不会发生团聚。就如同在一条飞流直下的大河上建一座大坝，那水就会在大坝的位置稳定的道理是一样的。

谢小保：稳定性也包括防腐性能的稳定性，参考消毒产品稳定性测试，做6个月的42℃保存之后再做防腐挑战试验，如果假设通过的话，产品在3年之内就具备防腐挑战能力。抗菌产品，可以做3个月的37℃稳定性试验之后再做防腐挑战试验，如果通过，产品在2年之内就具备防腐挑战能力。企业可以以此作为参考。但是，防腐挑战试验只是一个参考，并不是通过试验之后一定能够保证这么长的时间，只能说产品具备一个防腐效能。因为微生物还有一种状态——在防腐剂、杀菌剂存在的条件下，它是活的、不可培养的状态，在防腐剂减少或者没有的条件下，微生物又会恢复可培养的能力。这种情况可能会造成产品的变质，所以防腐挑战试验仅作为货架期的一个参考。

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